Classificação do Diabete Melito

Diabetes Mellitus Classification

Jorge de Faria Maraschin, Nádia Murussi, Vanessa Witter, Sandra Pinho Silveiro Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS - Brasil

Resumo

A correta classificação do diabete melito (DM) permite o tratamento mais adequado e compreende quatro categorias: DM tipo 1; DM tipo 2; Outros tipos e Diabete Gestacional. Em alguns casos, pode ocorrer sobreposição de quadros, principalmente no DM que inicia no adulto jovem ou que se apresenta inicialmente com cetoacidose, intermediários ao DM 1 e DM 2. Assim, acréscimos ao sistema de classificação clássico têm sido propostos, avaliando a presença de autoimunidade (anticorpos) e a função de célula b(peptídeo-C) para definir mais precisamente os subtipos. O objetivo desta revisão foi de analisar o desempenho desses índices diagnósticos para a classificação do DM e descrever os subtipos em detalhe. Os anticorpos contra o pâncreas evidenciam a autoimunidade, sendo o anticorpo contra insulina o mais acurado antes dos 5 anos de idade e o anti-descarboxilase do ácido glutâmico para início da doença acima dos 20 anos, é esse o teste que permanece positivo por mais tempo. Já a medida do peptídeo-C avalia a reserva pancreática de insulina, e os métodos de estímulo mais usados são a medida após refeição ou após glucagon endovenoso. Valores de peptídeo-C < 1,5 ng/ml definem o paciente com função pancreática ausente, e acima desse valor, com função preservada. Combinando-se a presença de anticorpos (A+) dirigidos ao pâncreas e a sua capacidade secretória de insulina (b+), pode-se subdividir a classificação do DM em tipo 1A (A+b-) e 1B (A+ b-); e o DM tipo 2 em subgrupos de DM 2A (A+b+) e DM 2B (A-b+), o que permite uma classificação e tratamento mais precisos, além de abrir os horizontes para o entendimento da patogênese do DM.

O diabete melito (DM) é uma doença prevalente, classificada como uma epidemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS). A estimativa da prevalência mundial está em torno de 4,0%1,2 e, no Brasil, em 7,6% na última avaliação3. Sua incidência vem aumentando de modo alarmante nos países em desenvolvimento, tanto em adultos quanto em adolescentes, e estima-se um aumento de 60% da prevalência na população adulta acima de 30 anos em 20251, sendo de maior magnitude na faixa dos 45 aos 64 anos1,2.

A correta classificação do tipo de DM leva mais precocemente ao tratamento adequado, com maior índice de sucesso na obtenção de um bom controle glicêmico, o que por sua vez comprovadamente reduz as complicações microvasculares, tanto em pacientes com DM tipo 1, quanto no DM tipo 24,5. Embora ensaios clínicos randomizados não tenham demonstrado redução de desfechos cardiovasculares durante os estudos de intensificação do controle glicêmico, o seguimento a longo prazo dos pacientes tem mostrado redução no risco de doença macrovascular6. Atualmente, a American Diabetes Association (ADA) e a American Heart Association (AHA) recomendam que a HbA1c alvo seja < 7% de uma forma geral (ADA: nível B e AHA: nível A). Alvos menos rigorosos têm sido sugeridos para indivíduos com história de hipoglicemia grave, expectativa de vida limitada, doença micro ou macrovascular avançada ou comorbidades importantes (ADA: nível C e AHA: nível C).

A nova classificação do DM foi redefinida em publicação da ADA de 19977 e da OMS de 20068. As últimas diretrizes nacionais e internacionais recomendam a classificação do DM em quatro categorias: DM tipo 1 (DM 1), DM tipo 2 (DM 2), Outros tipos e Diabete Gestacional9 (Quadro 1).

DM 1 é responsável por cerca de 5% a 10% de todos os casos de DM, sendo subdividido em tipo 1A, tipo 1 B e Latent Autoimmune Diabetes of the Adult (LADA). De modo geral, o DM tipo 1 inicia antes dos 30 anos de idade, mas pode acometer indivíduos em qualquer faixa etária. Existe uma destruição das células β pancreáticas e seu tratamento exige o uso de insulina para impedir a cetoacidose diabética3. No DM tipo 1A, a destruição das células β é de etiologia autoimune (90% dos casos) e no 1B não tem causa conhecida (idiopático). O DM tipo LADA é um DM do tipo 1 onde também existe uma destruição autoimune das células β, mas ela é muito mais lenta e acontece em indivíduos mais velhos (acima de 30 anos). O fenótipo é peculiar, pois os pacientes não são obesos, têm diagnóstico de DM numa idade compatível com diagnóstico de DM tipo 2, têm sua doença inicialmente controlada com agentes orais, mas apresentam sinais de progressiva perda de função da célula β9 e eventualmente necessitam de insulina, por definição, após pelo menos seis meses após o diagnóstico do DM9. O DM tipo 1B foi descrito inicialmente em africanos e asiáticos7. No entanto, essa forma vem sendo mais detalhadamente avaliada e descrita em outras populações, surgindo uma nomenclatura nova de “DM com

 

tendência à cetose”, em inglês, o “ketosis-prone DM”10. Seria um tipo de DM intermediário aos tipos 1 e 2. Esses casos seriam distintos do LADA por apresentarem-se já inicialmente na forma de cetoacidose, enquanto o LADA, por definição, necessita de insulina após seis meses do diagnóstico. Uma observação adicional descreve a presença de anticorpos em crianças e adolescentes inicialmente não dependentes de insulina, com perfil de DM tipo 2. Nesses casos, seguindo a terminologia do LADA para adultos, seria classificado como “LADY” (Latent Autoimmune Diabetes in Youth), mas ainda é necessário um período maior de observação para definir a evolução desses casos e a nomenclatura não é oficial11.

O DM tipo 2 é responsável por mais de 90% dos casos de DM, não tem componente autoimune, acontece em geral após os 30 anos, em indivíduos com história familiar positiva. O tratamento em geral envolve dieta e agentes hipoglicemiantes orais, sem necessidade do uso de insulina, que, se necessário, deve ocorrer pelo menos cinco anos após o diagnóstico para configurar que não há dependência como no DM 16,7.

Na categoria “outros tipos de DM”, destaca-se o Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), um subtipo que acomete indivíduos abaixo dos 25 anos, não obesos, sendo caracterizado por defeito na secreção de insulina, mas sem provocar dependência da mesma. Apresenta herança autossômica dominante, envolvendo, portanto, várias gerações de uma mesma família7,12. Existem seis subtipos de MODY, classificados de acordo com a mutação genética identificada: MODY 1 (mutação no gene do fator de transcrição hepático HNF-4α); MODY 2 (mutação no gene da glicoquinase); MODY 3 (mutação do HNF-1α); MODY 4 (mutação no insulin promoter factor -IPF); MODY 5 (HNF-1β) e MODY 6 (mutação no Neuro D1). Os tipos mais comuns são os MODYs 2 e 3, sendo os demais bastante raros12.

Ao contrário do MODY, que representa tipicamente um padrão de DM monogênico, o DM tipo 2 tem herança poligênica, ainda não completamente definida. A patogênese do DM tipo 2 é complexa e envolve a interação entre a genética e fatores ambientais, entre esses especialmente a obesidade proveniente do sedentarismo e ingestão alimentar excessiva. Em relação à genética do DM 2, alguns genes têm sido confirmados, como os genes da calpaína-10, PPARγ2 e Kir6.2, especialmente se combinados, mas ainda é necessário avançar-se mais na elucidação do papel desses e de outros genes13. O DM tipo 1, mesmo dentro do subtipo autoimune tipo 1A, é também uma doença heterogênea e vários padrões de herança monogênica (associados à poliendocrinopatia autoimune) já foram definidos. No entanto, a maioria dos genes que promovem a suscetibilidade genética no tipo 1 ainda têm de ser identificados.

Apesar da classificação do DM definir essas e outras categorias por meio de características peculiares, pode existir uma sobreposição de quadros clínicos, principalmente no DM que inicia no adulto jovem. Muitas vezes é difícil distinguir um subtipo de outro com base em dados clínicos apenas, principalmente o DM tipo 1 do MODY e do DM 2 de início precoce, sendo este cada vez mais frequente devido ao aumento da prevalência de obesidade e síndrome metabólica nas sociedades ocidentais. Além disso, algumas formas de DM identificados nas últimas décadas, intermediários aos tipos 1 e 2, não se encaixam na classificação da ADA e OMS, tendo particularidades em sua história natural e necessidade de tratamento com insulina. Um exemplo é o DM propenso à cetose, descrito recentemente11.

Assim, esquemas complementares de classificação têm sido propostos, empregando a presença da autoimunidade (anticorpos) e dos índices de função de célula b(peptídeo-C) capazes de, não só definir a patogênese e a nomenclatura mais específicas, mas sugerir formas de tratamento mais adequadas. A classificação Aβ (A=anticorpos e β=função ilhota) tem sido proposta com o intuito de complementar a classificação tradicional da ADA para os tipos propensos à cetose, sem ser contraditória a ela. A presença de anticorpos é definida como “A+” e a preservação da função pancreática por “b+”. Mantém-se o desdobramento dos casos de “DM tipo 1” da ADA em dois subgrupos (Tipo 1 A e 1 B, respectivamente com ou sem anticorpos e ambos sem produção de insulina) e aplica-se essa subdivisão aos “DM tipo 2”, que implicaria em ter reserva de insulina, com ou sem a presença de anticorpos. Essa proposta baseia-se no reconhecimento de síndromes heterogêneas de DM que têm sido identificadas e acompanhadas em coortes. Através de comparação com outras classificações, ela tem-se mostrado mais acurada e preditiva de desfechos importantes, como controle glicêmico e dependência de insulina, assim como em identificar novas causas de disfunção de célula beta, com perfil molecular e bioquímico distintos dos já descritos11.

O objetivo desta revisão é analisar o desempenho dos índices que avaliam autoimunidade e secreção de insulina para classificar o DM e descrever em detalhes os subtipos gerados pela classificação.

Papel dos anticorpos pancreáticos

A autoimunidade contra as ilhotas pancreáticas foi descrita em 1965, mas a presença de anticorpos (AC) contra as ilhotas ‑os AC anti-ilhotas, do inglês islet-cell cytoplasm antibodies;

 

 

 

Quadro 1 - Classificação etiológica do diabete melito

I. Diabete melito tipo 1

A. Mediado imunologicamente

B. Idiopático

II. Diabete melito tipo 2

III. Outros tipos específicos

Defeitos genéticos da função da célula b(MODY, DNA mitocondrial)

Defeitos genéticos na ação da insulina (diabete lipoatrófico)

Doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, hemocromatose)

Endocrinopatias (acromegalia, síndrome de Cushing)

Induzido por drogas (glicocorticóides, tiazídicos)

Infecções (citomegalovírus, rubéola congênita)

Formas imunológicas incomuns (anticorpos contra receptor da insulina)

Outras síndromes genéticas (síndrome de Down, Turner, Prader Willi)

IV. Diabete melito gestacional

Adaptado da referência 9.